Когда дескрипторы выбраны

Когда дескрипторы выбраны, полученное множество точек в многомерном пространстве упорядочивается с помощью математической операции, называемой регрессионным анализом: задача заключается в том, чтобы найти гладкую многомерную поверхность, проходящую максимально близко от всех экспериментальных точек. После этого можно утверждать, что любая точка, лежащая близ поверхности, характеризующей множество биологически активных веществ, тоже принадлежит этому множеству и поэтому соответствует веществу, обладающему сходной биологической активностью. Более того, перемещаясь вдоль этой поверхности в разных направлениях, можно находить значения дескрипторов (то есть физико-хими- -ческих характеристик) еще не синтезированных веществ, при которых может быть достигнут максимальный биологический эффект. А поскольку связь между строением вещества и его конкретными физико-химическими свойствами (например, плотностью) довольно однозначна, метод КССА и позволяет бы«т ро
находить новые вещества, с большой степенью вероятности обладающие наперед заданной биологической активностью.

Метод КССА уже успешно применяется для поиска лекарств. С его помощью были созданы новые антибактериальные препараты ряда сульфаниламина; тио-барбитураты, обладающие снотворным действием; пропиниламины, обладающие психотропной активностью; противоопухолевые антибиотики ряда митомицина.

О том, как конкретно используется метод КССА, расскажем на примере поиска новых противомалярийных вещее тв, в ходе которого использовались как эмпирические, так и квантовохимические дескрипторы..

Полярность молекулы

Полярность молекулы оказывается одним из основных дескрипторов, причем ее несложно оценить, измерив коэффициент распределения вещества между полярной и неполярной средой, например между водой и н-октанолом: полярные вещества отдают предпочтение водной фазе, а неполярные — н-октано-лу. Иногда используются другие свойства вещества, характеризующие его полярность, например его способность адсорбироваться на сйликагеле; иногда непосредственно измеряют дипольный момент молекул.
Другая важнейшая характеристика -биологически активных веществ, используемая при построении уравнений КССА,— геометрия молекул. Когда биологически активное вещество попадает в ту или иную ткань живого организма, ему еще предстоит прореагировать с молекулярными структурами клетки, называемыми рецепторами, ро,»ь которых обычно выполняют определенные участки молекул биополимеров — белков, липидов, нуклеиновых кислот*. А чтобы молекула биологически активного вещества могла подействовать на полимерный рецептор, она должна иметь определенную форму, соответствующую форме рецептора по принципу «ключ — замок». Причем часто способность «ключа» открывать биологический «замок» определяется небольшой, но характерной группировкой атомов.

В методе КССА используются и другие дескрипторы. Ими могут служить температура кипения и плавления вещества, растворимость, плотность, молекулярный объем, электронная структура молекулы — их выбор зависит от конкретной задачи, стоящей перед исследователем. Существует также возможность использовать в качестве дескрипторов не только величины, полученные эксго риментально, но и выведенные путем квантовохимических расчетов.

ВЫБОР ДЕСКРИПТОРОВ

В качестве дескрипторов можно использовать различные физико-химические характеристики вещества. Однако среди них есть значимые, заметно связанные с биологической активностью, а есть и такие, которые с биологической активностью практически не коррелируют. И естественно, задача заключается в том, чтобы найти минимальное число наиболее важных дескрипторов наиболее тесно связанных с интересующей нас биологической активностью.

Живой организм — это в высшей мере неоднородная среда, состоящая из различных тканей; однако крайне упрощенно организм можно рассматривать состоящим из двух фаз — водной и липидной (то есть жировой). Водную фазу образует протоплазма клеток, липидную — клеточные мембраны, Поскольку эти элементы биологических структур выполняют разные функции, I’o совершенно естественно, что сродство молекулы к той или иной фазе, характеризуемое ее полярностью (то .есть неравномерностью распределения электрических зарядов), должно значительно влиять на биологическую активность: неполярные молекулы стремятся концентрироваться в липидной фазе и поэтому называются липофильными, а полярные, гидрофильные молекулы преимущественно накапливаются в водной среде.

Одним словом

Одним словом, в разных случаях биологическая активность характеризуется по-разному,однако любая из этих характеристик все же позволяет количественно сравнивать между собой разные вещества, обладающие сходным биологическим действием. Для построения же уравнений КССА в качестве меры биологической активности используют величину lg [ 1 /С ], где С — биологическая активность, определенная одним из вышеперечисленных традиционных методов: величина lg [ 1 /С] тем больше, чем активнее вещество, то есть чем меньшая его доза требуется для достижения определенного биологического эффекта.

Итак, первый шаг сделан: мы договорились, каким образом можно количественно оценивать биологическую активность вещества. Следующий шаг должен заключаться в том, чтобы найти конкретные физико-химические параметры соединения, коррелирующие с его биологической активностью; эти параметры принято называть дескрипторами (от англ. description — «описание»).

Число дескрипторов заранее предугадать нельзя. Если откладывать величины биологической активности и каждого из дескрипторов на осях координат, то каждое индивидуальное соединение изучаемой серии будет изображаться точкой
в многомерном пространстве, а все вещества серии — множеством точек. И суть метода КССА. заключается в том, что точки, характеризующие биологическую активность веществ со сходным действием, располагаются в пространстве дескрипторов не как попало, а образуют геометрически упорядоченные множества; это и позволяет выявлять особенности строения молекул, определяющие их свойства.

ОБЪЕКТ ВОЗДЕЙСТВИЯ — ОРГАНИЗМ

Основная идея метода КССА заключается в построении уравнений, выражающих количественную зависимость биологической активности веществ от их физико-химических характеристик. Но как можно вообще количественно охарактеризовать биологическую активность?

Сначала вспомним, как удается охарактеризовать химическую активность. Химическая активность — это относительная способность веществ вступать в те или иные реакции, определяемая термодинамическими и кинетическими факторами и поэтому тесно связанная (как говорят, коррелирующая) с различными физйко-химическими характеристиками: изменением свободной энергии системы, высотой активационного барьера и т. д.

Но это в химии, когда известны не только все исходные вещества и продукты реакции, но часто и все промежуточные соединения. В биологии же дело обстоит несравненно сложнее, и многие детали взаимодействия биологически активного соединения с организмом остаются неизвестными. Поэтому под биологической активностью обычно понимают конечный наблюдаемый эффект введения в организм того или иного вещества, то есть ту или иную интегральную характеристику, позволяющую абстрагироваться от всех второстепенных факторов.

Например, если исследуется лекарственное действие препарата, то мерой его активности может служить начальная доза, дающая фиксированный эффект. В. химиотерапии опухолей учитывают начальную дозу вещества, вызывающую определенное замедление рос .’а опухоли. Иногда используют величину так называемой оптимальной дозы лекарства, то есть дозы, при которой достигается максимальный терапевтический эффект при минимальной токсичности. Токсичность же характеризуют дозой, вызывающей гибель половины подопытных животных.

Разумеется, никто из химиков не сомневается

Разумеется, никто из химиков не сомневается в том, что между химической структурой вещества и его биологической активностью существует определенная зависимость. Однако огромный фактический материал, накопленный к настоящему времени, еще только начинает обобщаться, и положение, в котором находятся создатели новых биологически активных соединений, похоже на положение группы солдат, заблудившихся в годы второй мировой войны в бирманских джунглях. Рассказывают, что спустя несколько недель, когда заблудившихся уже считали погибшими, они вернулись в расположение своей части и в ответ на вопрос о том, как им удалось найти дорогу назад, показали карту, по которой ориентировались,— на ней был изображен один из районов швейцарского города Цюриха…
До сих пор исследователям для ориентировки в джунглях биологически активных веществ приходится пользоваться лишь опытом и интуицией, да еще смутной надеждой на удачу. Некоторым везет, как однажды повезло Эрлиху; большинству же химиков за всю свою творческую жизнь так и не удается получить ни одного практически важного результата. А ведь с каждым годом потребность в новых биологически активных веществах растет: болезнетворные микроорганизмы и вредители сельскохозяйственных растений быстро приспосабливаются к применяемым против них средствам химической борьбы, и человеку приходится участвовать в им же самим навязанной живой природе «гонке вооружений».

В связи с этим заслуживает внимания только еще зарождающийся метод направленного поиска биологически активных веществ, так называемый метод количественных соотношений структура — активность (сокращенно — КССА*), уже зарекомендовавший себя в фармакологии, но пригодный и для поиска различных средств защиты растений, а также любых других веществ, обладающих наперед заданными свойствами.